8月13日，欧盟（EU）在其官方网站上发布了新修订的欧盟药品生产质量管理规范（EU GMP）第一部分：“药品基本要求”中的第三章“厂房与设备”、第五章“生产”和第八章“投诉、质量缺陷与产品召回”。这三章将于2015年3月1日实施。其中，“厂房与设备”、“生产”两章均对制药设施及药品生产过程中的交叉污染提出了更为严格的要求。
　　新修订的EU GMP第一部分的“厂房与设备”、“生产”两章对我国乃至世界各国的制药行业影响都非常大，主要涉及三个方面：一是制药厂房设施的设计、改造及专用设施的应用；二是清洁验证的执行策略；三是药品GMP现场检查及迎检。本文作者在分析了此次修订的EU GMP这两章的主要内容和变化的同时，对其给我国相关企业带来的挑战进行了探讨，以期为我国相关企业及有关部门提供参考。我们也期待国内相关监管机构、协会、企业、专家就此赐文本版开展沟通交流，共同推动“中国制造”走向世界。
　　在欧盟此次修订GMP前，美国与欧盟就专用厂房设施与设备以及防止交叉污染的要求，先后发布了一些指南性文件，而EU GMP第一部分的“厂房与设备”及“生产”这两章，在过去相当长的时间内没有进行过变更。笔者了解到，欧盟曾于2013年1月发布了第三章“厂房与设备”的草案征求意见，于2010年11月以及2013年1月两次发布第五章“生产”的草案征求意见。此次发布的新修订的“厂房与设备”、“生产”两章，对控制制药设施及药品生产过程中的交叉污染提出了更为严格的要求。
　　主要更新
　　与当前正在实施的EU GMP第三章“厂房与设备”相比较，计划于2015年3月1日实施的第三章“厂房与设备”修订版本在3.6节中增加了防止交叉污染的措施应与其风险级别相适应的内容，同时还规定了当药品存在特定风险时，需要使用专用设施的要求。
　　与当前正在实施的EU GMP第五章“生产”相比较，计划于2015年3月1日实施的第五章“生产”修订版本对第17至21节做出了变更，包括增加一个新章节，来改进预防交叉污染的指南，并参阅了毒理学评价有关指南，同时也对第27至第30节进行了变更，包括增加一个供应企业资质的新章节，来强调生产许可持有人的法律义务，以确保原料药按照药品生产质量管理规范进行生产。这些变更也包括供应链的可追溯性。另外，该章还增加了第35与36节，来澄清与协调药品生产企业对起始物料进行测试的要求与责任。而增加的第71节则介绍了供应限制指南。
　　重点变化
　　第三章“厂房与设备”：
　　3.6节要求对所有的产品进行恰当的制造设施设计与操作来避免交叉污染，而不是仅对高致敏药品以及某些抗生素、激素、细胞毒素等特殊药品有此要求。
　　本节新增了应用质量风险管理的原则来评估与控制风险，要求预防交叉污染的措施应当与风险级别相适应；新增了采用专用厂房和设备来生产和/或包装以控制某些药品风险的要求，同时本节还要求参考EU GMP第一部分第五章“生产”和附录2“人用生物原料药与生物制剂生产”、附录3“放射性药品生产”、附录4“非免疫类兽药生产”、附录5“兽用免疫药生产”和附录6“医用气体生产”等章节的内容。
　　第五章“生产”：
　　预防在生产中的交叉污染  该部分内容虽然沿用了以往避免在生产区域使用药品生产设备生产非药用产品的要求，但同时也提出，如果经过了适当的论证（如：防止起始物料或产品被另一物料或产品所污染、质量风险管理方法的应用、毒理学评估的应用，以及第三章“厂房和设备”所述防止该非药用产品与药品交叉污染措施的实施应用），则这种行为是被允许的。当然，在药品生产和/或存贮区域仍然不能进行有毒物质的生产和/或存贮。
　　起始物料  该部分内容要求将起始物料供应企业的选择、资质、评估等活动作为制药质量体系的一部分进行记录；要求应用质量风险管理的方法对供应商进行管理；对进行供应商评估活动人员的资质提出要求；对原料药与辅料供应企业的批准与维护等内容提出了建立供应链可追溯性以及相关风险的要求；要求对原料药制造企业与流通企业应进行审计；对生产许可持有人进行了要求，以确保原料药按照药品生产质量管理规范进行生产。
　　该章中新增的第35与36节对起始物料测试的项目进行了说明，要求药品生产企业“负责上市许可证档案中所述起始物料的所有测试”，“可以使用已批准起始物料生产企业的部分或全部测试结果”，至少参考EU GMP附录8“原辅料与包装材料取样”对每批样品进行鉴别；同时对其他测试项提出外部委托要求。
　　因为生产限制而造成的产品短缺  第71节介绍了供应限制指南，对制造商与上市许可持有人的责任进行了说明。
　　影响深远
　　EU GMP在世界范围内影响力较大，并与药品生产检查相互承认公约(PIC/S)的GMP保持同步。相信按照惯例，PIC/S的GMP也很快会进行同样内容的修订。而且，当前有关国际法规和指南对药品生产防止交叉污染均有要求，如US FDA 21 CFR 211.42(c)中指出：“操作应在明确规定的，大小合适的区域内进行。这些区域按规定各自分隔开，以防污染和混淆。某些操作须在单独的区域内进行……”国际制药工程协会（ISPE）基准指南7《基于风险分析的制药产品生产》（Risk-MaPP）中也提供了一系列基于风险分析的方法，来管理所有级别药品生产过程中交叉污染的风险，从而保证将交叉污染维持或低于可接受限度。尽管该指南初始关注点是GxP提到的交叉污染的内容，但是其对工业卫生（操作人员安全）也进行了充分的说明。
　　对我国制药企业来说，EU GMP上述更新的最大影响是欧盟或PIC/S组织成员在未来对我国的GMP现场检查中，对厂房与设备、生产中防止交叉污染的要求将会更严格；对制药质量体系中的供应商管理也将高度关注；清洁验证、分析方法验证、密闭性确认和一次性设备确认等验证也将会是检查的重点。
　　挑战来临
　　根据当前国际形势，我国防止制药设施及药品生产过程中交叉污染的理念需要转变，厂房设施的设计应有助于保护产品，而产品的保护建立在对将要生产产品和其关键工艺参数全面深入理解的基础上，并掌控每一个生产区域内产品可能发生的交叉污染的风险，从而最终确定与各个生产操作风险级别相适应的控制、保护和验证水平及措施。
　　制药厂房设施的合理设计与实施是制药企业规避产品质量风险及环境健康安全（EHS）风险的最基本、最重要的前提。制药企业的厂房设施应有合适的规模、建造和布局，能适用于人员、产品和设备的移动，能进行有效的清洁和维护；应设计充分的空间、有序的流向，防止产品的混淆和交叉污染；还应考虑有专门的预防措施，防止有害物料发生不可接受的产品交叉污染，或是对人员和环境的风险。
　　EU GMP的新要求对我国传统的制药厂房设施的设计理念也提出了挑战，包括鼓励应用质量源于设计（QbD）的理念，质量风险管理方法的应用，特殊药品（如青霉素、甾体激素）生产厂的厂区选址，厂房设施密闭设计，隔离技术，计算机化系统，一次性技术的应用等方面。
　　GMP设计审核的重要性在未来也将凸显出来，这也是欧盟对制药厂房技术标准和设计的所有方面进行考察，以确认其能够更好地符合预期用途，并符合相关GMP法规要求的一种手段。GMP设计审核也将保证有记录来证明设计和/或厂房符合设计基础中的GMP相关部分以及项目的GMP要求。
　　清洁验证方面，制药企业应基于产品的特点，应用质量风险管理的方法，在执行清洁工艺前进行清洁剂、浓度、接触时间、温度等运行参数的设计和开发，以确保清洁工艺和设备符合使用要求，从而有效防止交叉污染。对于产品残留限度，应基于毒理评价确定产品特定的日允许暴露量(PDE)数值。应在风险评估中记录所选定日允许暴露量数值的论证（包括所有支持性参考文件）。同样，还应确认所使用的所有清洁剂都被清除。
　　GMP现场检查的目的是评估生产企业药品生产质量管理规范的符合性。在GMP现场检查中，制药企业应考虑如何向检查员证明自己企业的厂房设施布局、设备设计、生产操作及清洁验证、分析方法等符合GMP对于防止交叉污染的要求。另外，如何应用现代化制药技术快速实现旧有厂房设施的升级改造，如何做好现有制药质量体系与新的EU GMP要求的差距分析，并确定切实可行地提升计划，也是一些制药企业亟待解决的问题。